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医療従事者向け

微生物学的ブレイクポイントとは

定義

微生物学的ブレイクポイント(細菌学的ブレイクポイント)とは、希釈法により測定したMIC値において、抗菌薬の効果が期待できるMIC値と、期待できないMIC値との分岐点を意味します。

微生物学的ブレイクポイントは、臨床微生物の分野では、CLSIがブレイクポイントの設定に参考にしていることで知られています。

補足

微生物学的ブレイクポイントの設定するときは、まず、特定の菌種の菌株を多数用意し、抗菌薬のMIC値を、各株について詳細に測定します。

そして、MIC値を横軸にし、菌株の数を縦軸にして棒グラフを作成すると、原則として、MICの分布は、二峰性を示します。

原則的には、この分岐点を、感性側と耐性側を分けるブレイクポイントとして設定します。

なお、MIC値の分布が連続的になる場合(二峰性を示さない場合)は、薬剤耐性の原因を調べ、その結果を考慮してブレイクポイントを設定します。

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CLSIとEUCASTの違いとは?

EUCAST(European committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)と、CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)は、ともに、薬剤感受性試験成績を解釈するための基準(= ブレイクポイント:BP)を提唱する団体です。

ここで、ブレイクポイント(BP)とは、抗菌薬の薬剤感受性試験によって得られる最小発育阻止濃度(MIC)などから、抗菌薬の治療効果を予測するために使用する基準値です。

ブレイクポイントには、「微生物学的ブレイクポイント」と「臨床的ブレイクポイント」とがあります。

EUCASTとCLSIの違いは?

さまざまな違いがありますが、たとえば以下のものがあります。

BPの設定方法

EUCASTの内容は、臨床的ブレイクポイントが主体であるのに対し、CLSIの内容は、微生物学的ブレイクポイントが主体です。

すなわち、両者はブレイクポイントの設定方法が異なります。

判定結果

EUCASTは、薬剤感受性試験結果を、ブレイクポイントによって、有効(S)、中間(I)あるいは無効(R)に分類します。

一方、CLSIは、薬剤感受性試験結果を、ブレイクポイントによって、感性(S)、中間(I)、用量依存(S-DD)、あるいは、耐性(R)に分類します。

費用

EUCASTは情報を全て無料で公開していますが、CLSIは有料です。

耐性菌か否かの判定

菌種によりスクリーニング方法が異なる場合があります。

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病気

ウロセプシスとは?(urosepsis)

ウロセプシスとは、尿路感染症を原因とする敗血症の意味です。

尿路感染自体は、さまざまな原因で発症します。

細菌が自然に侵入するほか、尿路についての手術や、膀胱鏡、尿道カテーテルの留置・抜去、あるいは、尿管ステントの留置などの際に感染する場合があります。

このとき、たとえば、尿が出にくい感染患者は、腎盂内圧が上がることで、尿中細菌が血中に移行し、その結果として、ウロセプシスとなります。
ウロセプシスは、エンドトキシンショック、播種性血管内凝固症候群(DIC)、多臓器不全(MOF)などにつながる場合があるため、注意が必要です。

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エンピリック治療とは?(enperic therapy)

定義

エンピリック治療(enperic therapy)とは、「経験的治療」とも呼ばれ、医師が経験に基づいて行う治療のことを意味し、特に感染症に対して、原因菌が判明する前に実施されるものです。

すなわち、微生物検査の結果が出る前に、想定する起因微生物をカバーする抗菌薬で治療することを意味します。

解説

一般に、医師は、患者の症状、病歴、年齢、性別などから、患者が細菌性の感染症に罹っていると疑ったとき、生化学検査や画像検査などの必要な検査を実施し、さらに、感染を疑う部位から検体を採取して細菌検査(塗抹•培養•同定•感受性)を実施します。

ここで、理想的には、全ての検査結果が出揃ってから、検出菌の中から起炎菌を推定し、その菌に対して効果がある抗菌薬を選択して投与できれば、最も確実な治療が行えることでしょう。

しかし、大半のケースでは、患者の回復を優先する必要があるため、検査結果が出揃う前に、経験則をもとに、早急に抗菌薬を選択・投与して、治療が開始されます。

たとえば、細菌による感染性胃腸炎を疑う場合は、検出頻度の高い菌(下痢原生大腸菌、キャンピロバクター、サルモネラなど)に対応可能なホスホマイシンやニューキノロンを処方します。

また、フォーカス(感染源)が不明な敗血症のように、起因菌の推測が困難な重症例のときは、第三世代セフェム系やカルバペネム系などの様々な微生物に効く抗菌薬(広域スペクトルの抗菌薬)を投与して治療が開始されます。

これがエンピリック治療です。

なお、広域スペクトルの抗菌薬でエンピリック治療を行う際に選択する抗菌薬は、通常、病院の抗菌薬の使用方針や、各種学会の抗菌薬の使用ガイドラインなどの選択基準を参考にします。

原因菌が同定された場合には、アンチバイオグラムを参考に、あるいは、感受性試験の結果が出た場合には、その結果を基に、狭域スペクトルの抗菌薬に変更されることが望ましいです。

これは、抗菌薬のデエスカレーションと呼ばれます。

これにより、広域スペクトル薬に対する耐性菌が出現する確率を減らすことができ、また、より安価な薬に変更できれば、医療費が抑えられます。

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医療従事者向け

アンチバイオグラムとは?

定義

アンチバイオグラムとは、細菌ごとの抗菌薬感受性率表のことです。

解説

病院などの施設では、微生物検査室が、検体から検出された菌に対して、どのような薬が効果があるのかを検証しています(感受性試験;antimicrobial susceptibility test data;antimicrobial susceptibility testing)。

なお、検証方法には、ディスク拡散法や、微量液体希釈法、Etest®などがあります。

その結果を基に、薬に対する感受性を、S(感性)、I(中間)、あるいはR(耐性)で判定し、臨床側に提供しています。

S、I、Rの判定基準は、CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute、臨床・検査標準協会)の設定した基準(ブレイクポイント:BP)が用いられることがほとんどで、一部、日本化学療法学会(JSC)の設定するBPを用いる施設もあります。

また、施設によっては、EUCAST(European committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)の設定したBPを用いて、S(有効)、I(中間)あるいはR(無効)で判定しています。

その判定結果を、施設ごとに(施設によっては更に診療科ごとに)、統計処理してまとめた表が、アンチバイオグラムです。

この表では、特定の菌種が、抗菌薬に対し、S(感性/有効)、I(中間)、またはR(耐性/無効)を示す確率(%)を記載しています。

たとえばの話ですが、新規外来患者を対象に実施した細菌検査において、一定期間の間に、黄色ブドウ球菌を100検体から検出した場合に、そのうちの95菌株がアルベカシン(ABK)にS(感性)を示し、4菌株がI(中間)を示し、1菌株がR(耐性)を示したとすれば、Sは95%、Iは4%、Rは1%と記載されます。

アンチバイオグラムを見れば、検出菌の同定試験の結果が報告された後から感受性試験の結果が報告される前までの間に、有効な抗菌薬を選択したり、投与計画を練ったりするための有用な参考情報となります。

とくに、第三世代セフェムや、カルバペネムなどの広域スペクトルの抗菌薬から、狭域スペクトルの薬に変更するとき(デ・エスカレーション)の参考情報となる点がメリットです。

アンチバイオグラムを参考に、より効果の高い抗菌薬に変更することで早期に治療が完了したり、耐性菌の出現を抑制したりすることが可能です。加えて、より安価な薬に変更できれば、医療費を下げることもできます。

つまり、アンチバイオグラムを用いて治療すれば、従来の経験的治療(エンピリック治療、エンピリックセラピーとも呼ばれる)に比べて、適切な抗菌薬を選べる確率が高まります。

さらに、毎年のアンチバイオグラムを作成することによって、薬剤耐性菌の動向を把握することもできます。

なお、近年は、質量分析装置(MALDI/TOFMS)や遺伝子検査により迅速に菌名が同定できる環境が整い、敗血症などの重症例にアンチバイオグラムが極めて大きな貢献をするようになりました。

課題

施設間でアンチバイオグラムを比較すること、ならびに、地域レベルのアンチバイオグラムを作成することに難しさがあります。

その原因は、アンチバイオグラムを作成するときのデータの抽出方法です。

ひとりの患者の複数部位から同一菌種が検出された場合の処理方法や、治療後に一定期間経過した後に同じ菌が患者(特に入院患者)から検出された場合の処理方法などに、色々な考え方があり、施設ごとに採用している方法が、完全に同一ではないためです。

よって、地域の施設間で、アンチバイオグラムを作成する際の統計処理方法を統一することが重要と言われています。

なお、CLSIは、アンチバイオグラムの作成方法に関し、ガイドラインを打ち出しています。

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Column

ファージ療法とは

ファージとは

ファージとは、バクテリオファージとも呼ばれる、細菌にのみ感染するウイルスの総称です。

環境中だけでなく、人体にもファージは存在しています。

ファージ感染により菌は溶菌されて死滅する場合があり、これは、環境やヒトの細菌のバランスに影響を与えていると言われています。

ファージ療法とは

ファージ療法(ファージセラピー)とは、ヒトにファージを投与することであり、細菌感染の治療を目的としています。

ファージ療法は、感染症治療法として研究されてきた歴史的な経緯はありますが、1940年代の抗生物質の登場により、研究されなくなってしまいました。

しかし、近年、さまざまな抗生物質に対する耐性菌(多剤耐性菌)の出現が問題になり、ファージ療法が再び注目されています。

理由は、ファージ療法の殺菌メカニズムが、抗生物質のそれとは異なるため、薬剤耐性菌についてもファージが有効だからです。

また、抗生物質は、ヒトに副作用を与える場合がありますが、ファージは副作用がほとんどないことも、注目の理由となっています。

なお、ファージ療法は、一部の国(ポーランド、グルジア、ロシア)では現に実施されているようです。

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医療

コリスチン耐性菌とは?

コリスチンとは

コリスチンは、抗生物質です。

略号は、「CL」と表記されます。

ただし、カプセルや点滴などの薬剤に含まれる物質は「コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム」です。

コリスチンの体内動態

コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは、生体内で「コリスチン」に変換され、抗菌活性を発揮します。

コリスチンへの変換割合は、およそ30パーセントと言われています。

コリスチンは、主に腎臓から尿中へ排泄されます。

コリスチンの作用

コリスチンの標的は細胞外膜です。

グラム陰性菌のリポポリサッカライド分子との静電気相互作用により細菌外膜の安定性を低下させます。

その結果、細胞外膜に局所的な障害を起こし、細胞内物質を流失させて殺菌活性を発揮します。

コリスチンの適応

コリスチンの適応症は、感染性胃腸炎であり、適用菌種はコリスチン感性の大腸菌、シトロバクター、クレブシエラ、エンテロバクター、緑膿菌、アシネトバクター、赤痢菌などです。

コリスチンの商品名

製剤としては、商品名「メタコリマイシン(カプセル(顆粒))」、商品名「コリマイシン(散剤)」、商品名「オルドレブ(点滴静注用)」があります。

コリスチン耐性菌とは

近年、最強と言われた抗生物質「カルバペネムに」に耐性である腸内細菌科細菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: CRE)による感染が、世界中で問題になっていたところ、コリスチンは、CREに活性がある薬剤とされ、多剤耐性菌に対する「最後の選択肢」として期待されていました。

しかし、すでに海外ではコリスチン耐性の菌株が出現してしまったと報告されています。

コリスチン耐性菌は、コリスチン以外の多くの薬剤に抵抗性を示すため、治療自体も非常に難しく、致死率が高いと言われています。

この耐性菌群を封じ込めるため、病院レベルではなく、地域レベルあるいは国家レベルでの対策が求められています。

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医療従事者向け

AST-抗菌薬適正使用支援チームとは?

ASTとは、抗菌薬適正使用支援(Antimicrobial Stewardship:AS)を行うチームのことです。

このチームは、医師、看護師、薬剤師、検査技師などから構成されています。

ASTは、感染症を発症した患者が、適切な抗菌薬治療をされているかどうかを専門的にチェックし、必要に応じて、処方医への支援を行います。

目的は治療効果の向上ですが、デエスカレーションの提案などを通じて、耐性菌の出現を防いだり遅らせたりできる副次的効果も期待できます。

一方、AST以外にも、感染に関するチームが存在します。

感染制御チーム(Infection Control Team:ICT)」と呼ばるチームで、耐性菌が拡散しないように取り組む活動をしています。

ICTは、感染防止対策加算という保険診療上で評価される仕組みが導入されています。

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Column

疫学で用いる指標

疫学で用いる指標について解説します。

ここでは、代表的な指標である罹患率、有病率、致命率、粗死亡率、死因別死亡割合、PMIを取りあげます。

罹患率

罹患率は,その時点におけるその疾病への罹りやすさ(リスク)を表します。

罹患率は疾病と要因との因果関係を探る場合に有用な指標です。

また、「病気に罹らないこと」を目指す第一次予防の効果の指標にも、罹患率が用いられます。

罹患率(狭義)

罹患率とは、一定期間にどれだけの疾病者が発生したかを示す指標であり、発生率の一種です。

分母は、人-年法により求めます。

なお、罹患率と、後述する累積罹患率とでは分母のとり方が異なり、次の計算方法で求めます。

罹患率 = (一定の観察期間内に新発生した患者数)/(危険曝露人口の一人一人の観察期間の総和)

この式で、危険曝露人口とは、疾病に催りうる危険性(リスク)を持った集団のことをいいます。たとえば、子宮がんの場合には「女性」であり、また、はしかの場合には「はしかの既往歴がない者」となります。

また、分母では、観察された対象者数と各対象者についての観察期間を同時に考慮します(いわゆる「人-年法」)。

累積罹患率

累積罹患率は、下記の式に基づき、ある対象集団を一定期間追跡することにより計算されます。

途中で追跡不能となった例は脱落例として解析からは除外します。

累積罹患率 = (一定の観察期間内に新発生した患者数)/(危険曝露人口の観察開始時点での人数)

有病率

有病率は,ある一時点において、疾病を有している人の割合です。

有病率によりある時点での患者数を評価できます。

有病率 = (集団のある一時点における疾病を有する者の数)/(集団の調査対象全員の数)

なお、有病率は、有病期間の長い病気のほうが高くなる傾向があります。

致命率

致命率とは、ある疾病に罹った人が、その疾病で死亡する割合です。

致命率 = (ある疾病による死亡率)/(ある疾病の罹患数)

なお、致命率は、十分に長い観察期間をとった場合、下記の関係が成り立ちます。

致命率 = (死亡率)/(罹患率)

粗死亡率

粗死亡率は、ある集団の1年間の死亡数を、その年の人口で割ったものです。

ちなみに、死亡率は年齢によって異なるので、複数の集団を比較したり、同じ集団でも異なる年次で比較したりする場合、年齢調整死亡率、あるいは、標準化死亡比を利用します。

死因別死亡割合

死因別死亡割合は、ある特定の死因が、全死亡数に占める割合です。

死因別死亡割合は、疾病の死亡数の増加、および、他の疾病の死亡数の減少の両方の影響を受けますので、死因別死亡割合の増減が必ずしもその疾病の死亡数や死亡率の増減を意味すると断定はできません。

PMI

PMIは、50歳以上の死亡数が、全死亡数に占める割合です。

PMI (%) = (50歳以上の死亡数)/(全死亡数)

PMIは、年衛生状態の国際比較の指標のひとつとして用いられています。

すなわち、PMIが高い地域は、若年者の死亡が少なく、健康水準が高いと傾向にあります。

なお、PMIは人口構成の影響を受けるので.人口榊成が異なる集団間で比較する場合は注意が必要です。

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腫瘍マーカーの種類

腫瘍マーカーとは、癌の診断、癌の病状の経過や、癌の予後の指標となるものです。

腫瘍マーカーは、下記の5種類に分類されます。

①癌胎児性蛋白質
②癌関連抗原
③アイソザイム(正常と異なるアイソザイムパターン)
④ホルモン(ホルモンの異常)
⑤癌関連遺伝子または産物

測定法としては、腫瘍が小さいときには極めて微量しか存在しないので、RIA法、EIA法、ラテックス凝集法、IRMA法、化学発光免疫測定(CIA)法などが用いられます。

腫瘍マーカーの具体例

AFP(α胎児タンパク)

AFPは、590個のアミノ酸からなり、1本の糖鎖をもつ蛋白質です(分子量約7万)。

AFPは、肝細胞の描化に伴い、産生されるようになります。

成人では、肝細胞癌で要請率が高く、乳幼児では卵黄嚢腫で陽性率が高いです。

成人の上限基準値は4ng/mlです。

一般には、10または20ngを低濃度カットオフ値とし、400ngを高濃度カットオフ値とします。

境界域では、良性の肝疾患、早期汗癌、転移性の肝癌などが認められます。

高濃度カットオフ値(400ng)を超えた場合、肝癌が疑われます。

なお、実際の診断では、PIVKA-Ⅱなど他の腫瘍マーカーとともに病態が判断されます。

CEA(癌胎児性抗原)

大腸癌から抽出される抗原ですが、正常の胎児の大腸にも存在するため、このように呼ばれています。

CEAは分子逓約18万の酸可溶性糖蛋白であり、ペプチド部分は668個のアミノ酸よりなります。

特定方法としては、モノクロナール抗体を使った高感度の免疫測定法です。

カットオフ値は、測定環境ごとに異なります。

たとえば、2.5ng/ml、3.5ng/ml、4.0ng/ml、5.0ng/ml、10ng/mlといった具合です。

すい癌、胆道がん、大腸がんで陽性となる確率が高いです。

なお、陽性率の高い順に転移性肝癌、大腸癌、膵癌、胆道癌、胃癌となります。

CA19-9

CA19-9は、CEA、AFPに次いで広く利用されています。

CA19-9は、大腸がん培養細胞SW1116を免疫原として、マウスを免疫して作成したモノクロナール抗体NS19-9が認識する抗原として定義されていました。

ただし、エピトープがシアリルLe^aであることが判明した後、シアリルLe^aに対するモノクロナール抗体を使用した測定キットが開発されて以降、その定義は曖昧になっています。

カットオフ値は、測定環境ごとに異なります。

膵臓がん、胆道がん、大腸がんで陽性となることが多いです。

ほかには、陽性率の高い順に、胆嚢癌、胆管癌、胃癌、肝癌、腸癌などがあります。

PSA

PSAは、分子量が約33000の、前立腺に存在するセリンプロテアーゼです。

血清中では大部分はα1アンチキモトリプシン(ACT)などと結合しています。

PSAの機能としては、キモトリプシン様活性をもつため、精漿の凝固阻止などに働きます。

臨床的意義ですが、前立腺癌のスクリーニングや早期診断に広く用いられています。

鑑別には、PSA密度(PSA値/前立腺体積)が0.58以上、PSA速度(PSA増加速度/年)が0.75μg/年以上、PSA-ACT値/総PSA値の比が0.66以上となれば、前立腺癌の可能性が高いといわれています。

また、陽性を示す場合には、前立腺がんのほかにも、前立腺肥大症や、前立腺への機械的な刺激があった場合が知られています。

PIVKA-II

血液凝固因子の第2因子は肝臓で合成されますが、この第2因子は、ビタミンKが合成に必要です。
しかし、ビタミンKが欠乏すると、活性をもたない「PIVKA-II」、すなわち、protein induced by vitamin K absence or antagonist-II)が合成されます。
PIVKA-IIは、肝細胞癌は50~60%の場性率を示します。
ほかにも、新生児出血症、長期経静脈栄養、閉塞性黄疸、ワーファリン投与など、ビタミンK欠乏により増加します。
なお、肝癌は、AFPとの組み合わせで診断率が上昇します。

CA125

CA125は、ヒト卵巣の漿液性癌由来の培養系(OVCA433)を用いて作製したモノクローナル抗体「OC12」により認識される抗原です。

基準値は、35以下(U/ml)です。

CA125は、卵巣癌では陽性率が極めて高く、漿液性で約90%、粘液性で約60%です。

そのほか、肝癌、胆謹癌、膵癌、子宮内膜癌などでも、では30~50%程度の陽性率を示します。

また、腹膜炎や胸膜炎でも陽性を呈するとも言われています。